Lili Pauline Reinhart néven látta meg a napvilágot 1996. szeptember 13-án Clevelandben az Amerikai Egyesült Államokban. 10 éves korában kezdett el táncolni és kisebb-nagyobb színdarabokban szerepelni. 11 éves korában szerződtette le az első ügynökség. Hogy Lili könnyebben elhelyezkedhessen a színészi pályán, családja úgy döntött New Yorkba költöznek. Egy hónap alatt számtalan castingon vett részt, de édesanyja rátalált egy online casting website-ra, melynek köszönhetően megtalálták az első New York-i ügynökét, Dara Gordont. Dara révén leszerződött az ICM ügynökséggel, később viszont átment az UTA-hoz.

Első igazi filmes szerepét 2011-ben kapta a Különleges ügyosztály című sorozatban. Ezután főszerepet kapott a Lilith című horrorfilmben. 2012-ben a Not Waving But Drowning című filmben játszotta Amy szerepét. 2013-ban olyan filmekben szerepelt mint a The Kings of Summer / A nyár királyai, ahol Vicki-t alakított Moses Arias mellett. Majd kisebb szerepet kapott a Gibsonburg és a Forever's End című alacsony költségvetésű filmekben.

Az áttörést a 2014-es Túlélni Jacket című sorozat hozott, melyben 6 részen keresztül játszotta Heather szerepét. 2016-ban a Miss Stevens című filmben kapott egy főszerepet Lily Rabe, és Timothée Chalamet mellett, majd a  The Good Neighbor filmben tűnik fel James Caan és Logan Miller mellett. Szintén ebben az évben megkapta a The CW új sorozatában a Riverdale-ben Elizabeth "Betty" Cooper szerepét.